多发性骨髓瘤 (MM) 仍然无法治愈，其特征是骨髓 (BM) 中浆细胞的克隆扩增。因此，有效的治疗干预必须针对骨髓瘤细胞和 BM 生态位。2021年6月5日，南京中医药大学杨烨及中山大学潘景轩共同通讯在Molecular Cancer（IF=15.30）?在线发表题为“CHEK1 and circCHEK1_246aa evoke chromosomal instability and induce bone lesion formation in multiple myeloma”的研究论文，该研究证明，相对于正常浆细胞，人类 MM 样本中的 CHEK1 表达显著增加，并且在 MM 患者中，高 CHEK1 表达与不良结果相关。增加的 CHEK1 表达诱导 MM 细胞增殖并引起体外和体内的耐药性。CHEK1 介导的细胞增殖和耐药性增加部分是由于 CHEK1 诱导的 CIN。CHEK1 激活 CIN，部分是通过磷酸化 CEP170。CHEK1 通过上调 NFATc1 表达促进破骨细胞分化。有趣的是，该研究发现 MM 细胞表达 circCHEK1_246aa，这是一种环状 CHEK1 RNA，它编码并被翻译到 CHEK1 激酶催化中心。circCHEK1_246aa 的转染增加了 MM CIN 和破骨细胞的分化，类似于 CHEK1 过表达，表明 MM 细胞可以在 BM 生态位中分泌 circCHEK1_246aa 以增加 MM 细胞的侵袭能力并促进破骨细胞分化。
总之，研究结果表明，靶向由 CHEK1 mRNA 和 circCHEK1_246aa 编码的酶催化中心是一种有前景的治疗方式，可以同时靶向 MM 细胞和 BM 生态位。

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多发性骨髓瘤 (MM) 是一种起源于骨髓 (BM) 的浆细胞恶性肿瘤，其特征是克隆异质性和 BM 依赖性，并且仍然无法治愈，尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和生物疗法等新干预措施已经改善了疾病结果。众所周知，遗传和表观遗传畸变、拷贝数改变、克隆异质性和克隆进化会导致 MM 增殖、治疗抵抗和复发。?MM 的机制仍未完全了解，并且没有单一的疾病机制被确定为MM的常见调节器。
此外，BM 微环境支持 MM 细胞存活和耐药性。BM 破骨细胞、巨噬细胞 ?和脂肪细胞通过不同的机制促成这些病理。特别是破骨细胞被认为在 MM 中发挥核心作用，并在这方面进行了深入研究。MM 细胞可以在单独与破骨细胞共培养时存活超过 10 周，而在体内粘附在破骨细胞上的 MM 细胞是静止的并且具有耐药性。此外，使用磁共振成像 (MRI) 检测 MM 患者的局灶性病变 (FL) 显示，FL 的数量与 MM 结果呈负相关。由于 MM 的复杂病因和由 BM 生态位介导的促癌作用，有效的靶向治疗需要针对 MM 细胞和 BM 生态位的药物组合。
RAS 是 MM 中最常见的突变基因，同时抑制检查点激酶 1 (CHEK1) 和 MK2 MAPK 活化蛋白激酶 2 (MK2) 在抑制 KRAS 突变癌症方面具有协同作用 。?MK2 在高危 MM 患者中升高，并且 MK2 抑制延长了 MM 患者的存活期并抑制了 MM 细胞生长。虽然之前的一些药理学报告已经评估了 CHEK1 抑制剂在 MM 中的治疗效果，但尚未阐明 CHECK1 介导的 MM 促进的详细分子机制。
该研究首先确定了?CHEK1 对 MM 细胞生长和耐药性的贡献作用。此外，该研究新发现了 circCHEK1_246aa，一种 CHEK1 环状 RNA，它编码和翻译 MM 细胞中的 CHEK1 激酶催化中心，并可能分泌到 BM 微环境中，促进 MM 增殖和破骨细胞分化。最后，该研究确定了新的下游 CHEK1 目标。这些发现提供了对 MM 恶性肿瘤和骨病变形成的潜在 CHEK1 依赖性机制的重要见解。

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文章来源：《云南中医中药杂志》 网址: http://www.ynzyzyzz.cn/zonghexinwen/2021/0617/862.html